Что мы знаем об оккультном гепатите С в 2018, и почему это может оказаться проблемой

Оккультный вирусный гепатит С был описан относительно недавно: в январе 2004 года группа Castillo (Испания) при изучении сотни пациентов с отклонениями в тестах печени, объяснений которым не находилось, обнаружили в гепатоцитах РНК ВГС в 57 из 100 случаев. Данный вариант течения гепатита С называют оккультным. В литературе устойчивая аббревиатура для него OCI (occult hepatitis C infection), и так мы далее его и будем назвать в этом тексте. Если вы знаете, что такое оккультный гепатит B – забудьте, абсолютно иная история, и похожее название вас не должно путать.

Итак, оккультный вирусный гепатит С – это ситуация, когда РНК ВГС определяется в мононуклеарах периферической крови (РВМС/МНПК) или в гепатоцитах, а в сыворотке крови РНК ВГС не определяется. По отношению к обнаружению антител к ВГС выделяют два сценария: серонегативный OCI и серопозитивный. Серопозитивный OCI называют вторичным, что должно указывать на очевидность факта наличия классического варианта ВГС в некоторый момент времени ранее.

Соответственно, клиницист должен помнить об OCI в двух основных ситуациях: первая – когда мы имеем клиническую картину, которая напоминает нам течение вирусного гепатита С, хотя и не выявляем в сыворотке антител и не наблюдаем РНК ВГС, то есть это поиск среди тех, где мы говорим о криптогенной болезни печени, вторая ситуация – когда мы считаем, что человек спонтанно или на фоне противовирусной терапии излечен от гепатита С, закономерно детектируются антитела к ВГС, но клиническая картина заставляет сомневаться в излечении.

Отдельного внимания требуют пациенты с хроническим гепатитом В и ВИЧ-инфекцией. Небольшие исследования показали довольно высокую распространенность OCI у людей с хроническим гепатитом B и ВИЧ-инфекцией, и в данных группах зачастую наблюдаются отклонения в лабораторных параметрах, характер течения заболевания не будет обычно вызывать вопросы и заставлять врача искать иные причины для объяснения клинической картины, кроме имеющихся и кажущихся очевидными для наблюдателя.

De Marco и коллеги в 2009 году попытались оценить распространенность OCI в общей популяции. В возрастной группе итальянцев 40-65 лет было случайно выбрано 276 человек без известных указаний на заболевание печени, в том числе и без антител к ВГС, и в 3,3% случаев в мононуклеарах крови обнаружили РНК гепатита С. Стоит отметить, что есть данные, позволяющие предполагать, что детекция в мононуклеарах возможна лишь в 70% случаев, а оставшаяся часть может быть выявлена сегодня лишь при молекулярной диагностике биоптата печени. Сравнимые, но чуть меньшие цифры были получены в аналогичном исследовании в группе доноров крови в Китае в 2016 году – распространенность OCI 2,2%.

Что можно сегодня сделать для диагностики OCI?
Золотым стандартом следует считать биопсию печени с последующим исследованием образца ультрачувствительными методами молекулярной диагностики. При исследовании биоптата печени в образцах у пациентов с OCI группа Castillo определила процент инфицированных вирусом гепатоцитов как 4,3% ± 3,9%.

Также возможен тест на РНК ВГС образца крови с исследованием мононуклеарных лейкоцитов периферической крови (МНПК), но при использовании большего объема сыворотки и применения ультрацентрифугирования, учитывая потенциально низкие концентрации РНК. Собственно, возможность обнаружения РНК ВГС в мононуклеарах была продемонстрирована группой Castillo в 2007 году: анализ плазмы 106 пациентов проводился с предварительным ультрацентрифугированием образца сыворотки объемом 2 мл на 10% сахарозной подушке в течение 17 часов при ускорении 100000x g*. Такой метод концентрирования, по оценке исследователей, повышал чувствительность примерно в 8 раз по сравнению с анализом обычного образца объемом 250 мкл. Дальнейший анализ проводился на ультрачувствительной ПЦР-системе. Использованная технология в данном исследовании позволила выявить OCI при анализе образцов крови в 87% случаев.

Другой экспериментальный метод диагностики OCI – детекция IgG к ядерному антигену HCVcore, данный метод позволил предполагать OCI, подтвержденную анализом биоптатов печени в 40% случаев. Комбинация данного серологического метода в сочетании с ПЦР анализом ультрацентрифугированных МНПК позволила выявить OCI в 91% случаев.

Маркером репликации ВГС при OCI следует считать обнаружение антигеномной РНК ВГС, это справедливо и для анализа биоптата печени, и при исследовании МНПК. Данное исследование требует применения специальных праймеров.

Небольшое исследование Desombere и коллег в 2009 показало, что OCI характеризуется волнообразными колебаниями репликации ВГС, которые связаны с изменениями уровней маркеров цитолиза (АЛТ).

Вопросы терапии OCI являются абсолютно открытыми. Не исследованы выгоды от терапии OCI, не ясно клиническое значение и не известно, как OCI влияет, и влияет ли, на формирование фиброза печени, особенно у пациентов с вторичным OCI и той или иной выраженностью уже сформировавшегося фиброза.

Небольшое исследование Pardo и коллег, опубликованное в 2006 году, показало исчезновение РНК ВГС у 8 из 10 пациентов, получивших терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. На сегодняшний день нет данных о потенциале тех или иных безинтерфероновых режимов для терапии OCI. Также нет и четкого понимания того, как часто формируется OCI после формально успешного курса терапии ВГС с достижением устойчивого вирусологического ответа при использовании современных безинтерфероновых режимов.

В сентябре 2018 года опубликовано исследование, проведенное в Египте, в котором изучалась распространенность вторичного оккультного гепатита С у пациентов, получивших устойчивый вирусологический ответ на фоне безинтерфероновой терапии. Распространенность OCI в изученной группе (n=150) составила 11,3%. Основной режим терапии (93%), который получали участники исследования – софосбувир в комбинации с даклатасвиром. Два участника получали устаревшие режимы терапии (симепревир и софосбувир), и в обоих этих случаях наблюдалось формирование OCI. Следует учесть, что три четверти случаев гепатита С в Египте связаны с 4 генотипом ВГС.

Способность людей с OCI являться источниками инфицирования для других – вопрос открытый. Если передача половым путем представляется как минимум экстремально маловероятной, то значение для службы крови доноров с OCI остается крайне актуальным вопросом. Репликация ВГС в МНПК при OCI была доказана (Castillo, 2005). Напомним, что одобренных подходов скрининга на OCI донорской крови не существует.


*Измерение при центрифугировании с шагом ускорения, относительно ускорения Земли (g), является более корректным, т.к. нивелирует фактор диаметра центрифуги при измерении в оборотах на время. g = (1,118 × 10-5) R S2, где g - относительная центробежная сила, R - радиус ротора в сантиметрах, S - скорость центрифуги в оборотах в минуту. У некоторых лабораторных центрифуг имеется кнопка «rpm/rcf» для автоматического преобразования значения rpm в g.

• Castillo I, Pardo M, Bartolomé J. и др. Occult hepatitis C virus infection in patients in whom the etiology of persistently abnormal results of liver-function tests is unknown. J Infect Dis. 2004 Jan 1;189(1):7-14. Epub 2003 Dec 31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14702147
• Castillo I, Rodríguez-Iñigo E, Bartolomé J. и др. Hepatitis C virus replicates in peripheral blood mononuclear cells of patients with occult hepatitis C virus infection. Gut. 2005 May;54(5):682-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15831916
• De Marco L, Gillio-Tos A, Fiano V. и др. Occult HCV infection: an unexpected finding in a population unselected for hepatic disease. PLoS One. 2009 Dec 2;4(12):e8128. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19956542/
• Carreño V. Occult hepatitis C virus infection: a new form of hepatitis C. World J Gastroenterol. 2006 Nov 21;12(43):6922-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17109511
• Lin H, Chen X, Zhu S. и др. Prevalence of Occult Hepatitis C Virus Infection among Blood Donors in Jiangsu, China. Intervirology. 2016;59(4):204-210. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28208127
• Bartolomé J, López-Alcorocho JM, Castillo I. и др. Ultracentrifugation of serum samples allows detection of hepatitis C virus RNA in patients with occult hepatitis C. J Virol. 2007 Jul;81(14):7710-5. Epub 2007 May 2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17475654/
• Quiroga JA, Castillo I, Llorente S. и др. Identification of serologically silent occult hepatitis C virus infection by detecting immunoglobulin G antibody to a dominant HCV core peptide epitope. J Hepatol. 2009 Feb;50(2):256-63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19070391/
• Desombere I, Van Vlierberghe H, Couvent S. и др. Comparison of qualitative (COBAS AMPLICOR HCV 2.0 versus VERSANT HCV RNA) and quantitative (COBAS AMPLICOR HCV monitor 2.0 versus VERSANT HCV RNA 3.0) assays for hepatitis C virus (HCV) RNA detection and quantification: impact on diagnosis and treatment of HCV infections. J Clin Microbiol. 2005 Jun;43(6):2590-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15956369
• Yousif MM, Elsadek Fakhr A, Morad EA. и др. Prevalence of occult hepatitis C virus infection in patients who achieved sustained virologic response to direct-acting antiviral agents. Infez Med. 2018 Sep 1;26(3):237-243. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30246766

Возврат к списку